Sisteme de neurotransmițători

Conspect al capitolului ”Neurotransmitter systems”, de Bear, Connors și Paradiso, publicat în ”Neuroscience. Exploring the Brain”, în 2016.

Prima moleculă identificată ca neurotransmițător de Otto Loewi este acetilcolina. Pentru a descrie celulele care produc și eliberează acetilcolina, a fost introdus termenul „colinergic”. De asemenea, neuronii care folosesc norepinefrina au fost numiți noradrenergici. Când ne referim la glutamat, spunem că sinapsele sunt glutamatergice. Dacă este vorba despre sinapse GABAergice, utilizează GABA, iar dacă este vorba despre sinapse peptidergice, utilizează peptide.

Studierea sistemelor de neurotransmițători

Au fost stabilite o serie de criterii pentru ca o moleculă să poată fi considerată neurotransmițător. În primul rând, molecula trebuie să fie sintetizată și stocată în neuronul presinaptic. În al doilea rând, molecula trebuie să fie eliberată de terminalul presinaptic al axonului, în urma stimulării. În al treilea rând, când sunt aplicate experimental, trebuie să producă un răspuns în celulele postsinaptice.

Localizarea transmițătorilor și a enzimelor sintetizatoare

Primul pas în confirmarea unui neurotransmițător este dovedirea localizării și sintetizării moleculei în anumiți neuroni. Cele mai importante tehnici utilizate sunt imunocitochimia și hibridizarea in situ.

Imunocitochimia

Imunocitochimia este utilizată pentru a localiza anatomic anumite molecule și anumite celule. Atunci când tehnica este aplicată unei secțiuni subțiri de țesut, se numește imunohistochimie. Odată ce un neurotransmițător a fost purificat chimic, este injectat sub piele sau în sânge, unde stimulează un răspuns imunitar.

O caracteristică a acestui răspuns este generarea unor proteine numite anticorpi. Aceștia se leagă de anumite zone, pe molecule numite antigeni. În acest caz, antigenii sunt transmițătorii candidat. Moleculele specifice de anticorpi pot fi recuperate din sânge și însemnate chimic, pentru a fi văzute la microscop. Când acești anticorpi sunt aplicați la secțiuni din creier, le vor colora pe cele care conțin transmițătorul candidat.

Hibridizarea in situ

Metoda numită hibridizare in situ este utilizată în confirmarea sintetizării unei proteine sau peptide de o celulă. Proteinele sunt asamblate de ribozomi, conform instrucțiunilor de pe moleculele de ARN mesager.

Copia de ARN mesager conține patru acizi nucleici, legați împreună în diferite secvențe. Fiecare secvență de acid nucleic are proprietatea de a se prinde de alți acizi complementari. Astfel, dacă secvența de acizi dintr-un șir de ARN mesager este cunoscută, este posibilă construirea în laborator a secvenței complementare, numită probă. Procesul prin care proba este obținută se numește hibridizare.

Pentru a vedea dacă ARN-ul mesager pentru o anumită peptidă se află într-un anumit neuron, proba este etichetată chimic. Aceasta este aplicată unei secțiuni de creier, unde se poate lipi de secvențe complementare de ARN mesager. Apoi sunt îndepărtate probele care nu s-au lipit și se caută neuronul care conține eticheta.

Există mai multe modalități de etichetare a probelor – acestea pot fi făcute radioactive, iar țesutul de creier este așezat pe un material care detectează radioactivitatea. Este posibilă și utilizarea unor dispozitive electronice care detectează radioactivitatea, numită autoradiografie. O alternativă este etichetarea probelor cu molecule fluorescente, care pot fi văzute cu un microscop potrivit.

Eliberarea transmițătorilor

După ce suntem siguri că un candidat este sintetizat de un neuron și că este localizat în terminalul presinaptic, este necesar să se demonstreze că este eliberat în urma stimulării. O metodă este stimularea unor celule sau axoni și prevalarea de fluide în care se află țintele sinaptice. Activitatea biologică a eșantionului poate fi testată pentru a vedea dacă se potrivește cu efectul sinapselor intacte. Apoi eșantionul poate fi analizat chimic pentru a obține structura moleculei active. Această metodă a fost utilizată de Loewi și Dale pentru a identifica acetilcolina ca transmițător al sinapselor periferice.

Spre deosebire de sistemul nervos periferic, în sistemul nervos central majoritatea regiunilor conțin amestecuri diverse de sinapse, ce conțin diferiți neurotransmițători. Cu ajutorul studiilor in vitro, a devenit posibilă stimularea unei singure populații de sinapse. Pentru a stimula eliberarea, feliile de țesut erau introduse într-o soluție bogată în potasiu și calciu. Aceasta rezulta în depolarizarea membranei, stimulând eliberarea transmițătorilor. 

Chiar și după ce știm că transmițătorul candidat este eliberat în urma depolarizării într-un canal dependent de nivelul de calciu, tot nu putem fi siguri că moleculele adunate din fluid au fost eliberate de terminalele axonilor.

Studiind mimetismul sinaptic

Al treilea criteriu, pe lângă localizarea, sintetizarea și eliberarea moleculei din neuron, este evocarea aceluiași răspuns ca eliberarea naturală din neuronul presinaptic. Poate fi utilizată metoda microiontoforeză (microiontophoresis). Majoritatea neurotransmițătorilor pot fi dizolvați în soluții care vor rezulta în acumularea unei încărcături electrice. Un microelectrod din neuronul postsinaptic poate fi utilizat pentru a măsura efectele transmițătorului candidat asupra membranei.

Dacă sunt evocate schimbări electrofiziologice care imită efectele transmițătorilor eliberați de sinapsă, iar criteriile de localizare, sinteză și eliberare sunt respectate, atunci molecula și transmițătorul sunt considerate aceeași substanță chimică.

Studiul receptorilor

Ca regulă, doi neurotransmițători nu se pot lega de același receptor, dar un neurotransmițător se poate lega de mai mult de un receptor. Fiecare receptor diferit de care un neurotransmițător se poate lega se numește subtip. Pentru studierea acestor subtipuri s-au dovedit eficiente trei abordări – analiza neurofarmacologică a transmiterii sinaptice, metodele ligand-biding și analiza moleculară a proteinelor receptoare.

Analiza neurofarmacologică

O mare parte din ceea ce știm se datorează studiilor de neurofarmacologie. De exemplu, mușchii scheletici și mușchii miocardului răspund diferit la tipuri diferite de medicamente colinergice. Astfel, nicotina este un receptor agonist în mușchii scheletici, dar nu are niciun efect asupra inimii. În schimb, muscarina nu are aproape niciun efect asupra mușchilor scheletici, dar are rol de agonist la receptorii colinergici din inimă. În acest mod au fost identificate două subtipuri de receptori – receptori colinergici nicotinici și receptori colinergici muscarinici.

Diferite medicamente au fost folosite și pentru a distinge între diferite tipuri de receptori glutamat. Cele trei subtipuri identificate sunt receptori AMPA, receptori NMDA și receptori kainat. Fiecare dintre ei a fost numit după o substanță chimică agonistă.

Analize similare au fost utilizate pentru a identifica receptorii pentru norepinefrină – receptori alfa și receptori beta. Receptorii GABA au fost și ei împărțiți în receptori GABA alfa și receptori GABA beta.

Metoda ligand – biding

Odată cu descoperirea că medicamentele interacționează selectiv cu receptorii neurotransmițătorilor, cercetătorii și-au dat seama că pot folosi aceste componente pentru a analiza receptorii, înainte de a identifica neurotransmițătorul.

Solomon Nyder și studentul său, Candace Pert au fost interesați de studiul narcoticelor. Opioidele sunt o clasă mai mare, care include substanțe atât naturale, cât și sintetice. Ei au propus ipoteza conform căreia narcoticele pot fi agoniști pentru receptori specifici din membrana neuronală. Ei au marcat radioactiv componentele narcotice și le-au aplicat în cantități mici în membrana neuronală. Dacă existau receptorii potriviți în membrană, moleculele însemnate s-ar fi prins de ele. După ce au fost descoperiți receptorii opioizi, s-a încercat identificarea endorfinelor, neurotransmițători opiozi naturali. Curând au fost identificate enkefalinele.

Orice componentă chimică care se leagă de un loc specific este numit ligant. Tehnica prin care se folosesc liganți etichetați radioactiv sau non-radioactiv se numește metoda ligand –binding.

Analiza moleculară

Neurobiologii moleculari au determinat structura polipeptidelor care formează proteinele. Astfel, s-a descoperit și cât de multe polipeptide diferite pot avea funcția de receptori. 

Chimia neurotransmițătorilor

Principiul lui Dale afirmă că neuronii sunt clasificați în grupuri mutual exclusive în funcție de grupul de neurotransmițători. Dar mulți neuroni care conțin polipeptide încalcă această regulă, deoarece aceste celule eliberează mai mult decât un singur neurotransmițător – un aminoacid sau o amină și o peptidă. Când doi sau mai mulți transmițători sunt eliberați de un terminal nervos, se numesc co-transmițători.

Neuronii colinergici

Acetilcolina este un neurotransmițător din joncțiunea neuromusculară, fiind sintetizat de toți neuronii motori din măduva spinării și trunchiul cerebral. Sinteza de acetilcolină presupune existența unei enzime specifice, numită colină acetiltransferază. Aceasta sintetizează acetilcolina în citosolul terminalului axonului și neurotransmițătorul este concentrat în vezicule sinaptice de acțiunile unui transportor vezicular de acetilcolină.

Colina acetiltransferază transferă un grup de acetil de la acetil coenzima A la colină. Sursa colinei este fluidul extracelular. Colina este preluată de terminalul axonului printr-un transportor specific ce necesită contratransport de sodiu. Deoarece disponibilitatea colinei limitează cantitatea de acetilcolină sintetizată, transportul de acetilcolină reprezintă un pas de limitare a ratei de sinteză.

Neuronii colinergici produc și enzima de degradare a acetilcolinei – acetilcolinesteraza. Aceasta este secretată în fanta sinaptică. Însă acetilcolinesteraza este produsă și de neuroni non-colinergici, astfel încât nu sunt un marker eficient al sinapselor colinergice.

Acetilcolinesteraza degradează acetilcolina în colină și acid acetic. Colina rezultată este colectată de terminalul axonului colinergic și reutilizată în sintetiza acetilcolinei. Inhibiția de acetilcolinesterază rezultă în afectarea transmiterii la sinapsele colinergice din mușchii scheletici și mușchiul miocardic.

Neuroni catecolaminici

Aminoacidul tirozină este precursorul neurotransmițătorilor aminici care conțin catechol, numiți catecolamine, și anume: dopamina, norepinefrina și epinefrina, cunoscută și ca adrenalină.

Neuronii catecolaminergici se întâlnesc în regiunile sistemului nervos implicate în reglarea mișcării, a stării și a atenției, alături de cele implicate în funcționarea viscerală. Toți acești neuroni conțin enzima tirozinhidroxilază. Aceasta catalizează primul pas în sinteza catecolaminelor – conversia tirozinei în componenta numită dopa.

Activitatea tirozinhidroxilazei limitează sinteza de catecolamine prin reglarea numită retroinhibiție (inhibiție prin produs final). De exemplu, un nivel scăzut de eliberare de catecolamine duce la creșterea concentrației sale în citozol, care semnalizează oprirea producției de tirozihidroxilază.

De asemenea, în perioadele în care catecolaminele sunt eliberate la un nivel înalt, creșterea nivelului de calciu care acompaniază eliberarea neurotransmițătorului declanșează creșterea activității tirozinhidroxilazei. În plus, perioade prelungite de stimulare rezultă în sinteza de ARNmesager care codează enzima.

Dopa este transformată în dopamină de enzima dopadecarboxilază. Dopadecarboxilază este abundentă în neuronii catecolaminergici. Astfel, cantitatea de dopamină sintetizată depinde de cantitatea de dopa disponibilă. De exemplu în afecțiunea Parkinson, neuronii dopaminergici se degenerează și mor. O strategie de tratament este administrarea de dopa. Neuronii care folosesc norepinefrina conțin și enzima dopamină beta-hidroxilază. Aceasta nu se găsește în citosol ci în veziculele sinaptice. Astfel, în terminalele axonilor noradrenergici, dopamina este transportată din citosol la veziculele sinaptice, unde este transformată în norepinefrină.

Ultimii neurotransmiţători din categoria catecolaminelor sunt epinefrina (adrenalina). Neuronii adrenergici conţin enzima PNMT, care transforma norepinefrima în epinefrină. PNMT există în citosolul terminalului axonului adrenergic. Astfel, norepinefrina este sintetizată în vezicule și eliberată în citosol pentru conversia în epinefrină. Apoi, epinefrina este retransportată în vezicule pentru a fi eliberată.

Acţiunile catecolaminelor sunt oprite prin recaptarea selectivă a neurotransmițătorilor prin transportori dependenți de sodiu.

Neuroni serotoninergici

Neuronii serotoninergici sunt relativ puţini ca număr. Sinteza serotoninei are loc în două etape – triptofanul este convertit într-un intermediar numit 5-hidroxitriptofan de către enzima triptofan hidroxilază. Apoi acesta este transformat în serotonină de către enzima decarboxilază. Astfel, sinteza de serotonină este limitată de disponibilitatea triptofanului în fluidul extracelular neuronilor. Serotonina este îndepărtată din fanta sinaptică cu ajutorul unui transportor specific.

Neuroni amino-acidici

Amino-acizii glutamat, glicină și GABA au rolul de neurotransmițători pentru majoritatea sinapselor din sistemul nervos central. GABA este singurul care este folosit ca neurotransmițător, celelalte având rol în crearea proteinelor. Glutamatul și glicina sunt sintetizate din glucoză și alți precursori, cu ajutorul enzimelor din toate celulele. Astfel, diferența dintre neuroni este cantitativă, nu calitativă, în ceea ce privește sinteza acestora.

Distincția importantă dintre neuroni glutamatergici și non-glutamatergici apare la nivelul transportorului care încarcă veziculele sinaptice. În terminalele axonilor glutamatergici, glutamatul ajunge la o valoare de aproximativ 50 de nanometri în veziculele sinaptice.

Precursorul GABA este glutamatul și enzima sintetizatoare cheie este glutamat decarboxilaza. Neuronii GABAergici reprezintă sursa majoră de inhibiție sinaptică din sistemul nervos. Acțiunea sinaptică a neurotransmițătorului este încheiată prin recaptarea selectivă în terminalele presinaptice și celulele gliale prin transportorii dependenți de sodiu. Apoi GABA este metabolizată de către enzima GABA transaminază.

Alți neurotransmițători și mesageri intercelulari

Adenozin trifosfat (ATP) este o moleculă cheie în metabolismul celular, dar este și un neurotransmițător. Acesta este concentrat în toate veziculele sinaptice din sistemul nervos central și sistemul nervos periferic. ATP este eliberat în fanta sinaptică în mod calciu – dependent. Deseori, acesta se află în vezicule alături de alte substanțe similare.

Adenozin trifosfatul are rol de excitare directă a unor neuroni prin canalele de cationi. ATP-ul se leagă de receptorii purinergici, o parte din ei fiind canale de ion transmițător-dependente. Acesta este degradat de enzime extracelulare, rezultând adenozina, care nu este un neurotransmițător deoarece nu este transportată în vezicule.

O descoperire recentă sunt moleculele numite endocanabinoizi. Aceștia pot fi eliberați de neuronii postsinaptici și pot avea efect asupra terminalului presinaptic. Această comunicare se numește semnalizare retrograd, iar endocanabinoizii sunt mesageri retrograd. Aceștia au un rol de feedback pentru reglarea transmisiei sinaptice.

Există câteva caracteristici neobișnuite are acestor molecule. În primul rând, nu sunt împachetate în vezicule, ci sunt produși rapid, la nevoie. În al doilea rând, sunt mici și membrana le este permeabilă. În al treilea rând, se leagă selectiv de receptorii canabinoizi CB1, localizați în anumite terminale presinaptice. Receptorii CB1 sunt receptori pentru proteina G, având efectul principal de a reduce deschiderea canalelor de calciu presinaptice. Când aceste canale sunt inhibate, abilitatea de eliberare a neurotransmițătorilor este afectată. Astfel, când un neuron postsinaptic este foarte activ, el eliberează endocanabinoizi care suprimă impulsul inhibitor sau excitator.

Unul dintre mesagerii chimici exotici este o moleculă gazoasă – oxidul nitric. Și monoxidul de carbon sau sulfatul de hidrogen au fost sugerați ca fiind mesageri în creier. Oxidul nitric este sintetizat din aminoacidul arginină și are efecte în reglarea circulației sangvine. Fiind o moleculă mică și care poate ieși din membrană, influența sa se poate împrăștia într-o întreagă regiune.

Canale transmițător dependente

Structura de bază a canalelor transmițător – dependente

Cel mai intens studiat canal de ion transmițător – dependent este receptorul nicotinic al acetilcolinei. Structura sa poate fi văzută în imaginea 6.18a de la pagina 164. Pentru o subunitate sunt folosite patru tipuri de polipeptide – alfa, beta, gama și delta. Un canal complet matur este format din două subunități afla și câteva una beta, gama și delta.

Structura primară a subunităților altor canale transmițător – dependente este cunoscută, și există similarități evidente. Majoritatea conțin patru segmente hidrofobe, precum receptorii nicotinici ai acetilcolinei, receptorii GABA și receptorii glicinei. Acești trei neurotransmițători sunt complexe pentametrice de subunități.

Receptorii de glutamat sunt tetrameri, conținând patru subunități care formează un canal funcțional. Structura acestora seamănă cu structura canalelor de potasiu. Receptorii de ATP au, de asemenea, o structură neobișnuită – doar trei unități formează un receptor complet.

Canalele amino-acid dependente

Canalele amino-acid dependente mediază cea mai mare parte din transmiterea sinaptică rapidă din sistemul nervos central. Câteva proprietăți ale acestor canale le disting de celelalte. În primul rând, farmacologia locurilor de legare descrie ce transmițători au efect și cu ce medicații interacționează. În al doilea rând, la nivel de kinestezie a procesului de legare a transmițătorului se determină durata efectului. În al treilea rând, selectivitatea canalelor de ion determină măsura în care vor produce excitatori sau inhibitori și măsura în care calciul va intra în celulă în cantități semnificative. În al patrulea rând, conductanța canalelor deschisă determină magnitudinea efectului.

Canale glutamat dependente

Trei subtipuri de receptori de glutamat poartă numele agoniștilor lor selectivi – AMPA, NMDA și kainat. Fiecare dintre ele este un canal ionic glutamat- dependent. Canalele AMPA și NMDA dependente mediază cantitatea de transmitere sinaptică excitatorie rapidă. Receptorii kainat există atât la nivelul membranei presinaptice, cât și la nivelul membranei postsinaptice, dar funcțiile nu îi sunt clar cunoscute.

Canalele AMPA dependente sunt permeabile atât la sodiu, cât și la potasiu, iar majoritatea nu sunt permeabile la calciu. Efectul activării lor la potențiale negative normale este intrarea unui număr mare de cationi în celulă (cu cât intră mai mult sodiu, cu atât iese mai mult potasiu), rezultând depolarizarea rapidă a membranei.

Receptorii AMPA coexistă cu receptorii NMDA în multe sinapse din creier. Astfel, majoritatea potențialelor excitatoare postsinaptice mediate de glutamat (EPSP) au componente de la amândouă. Receptorii NMDA diferă de receptorii AMPA în două modalități – sunt permeabile la calciu și curentul ionic care trece prin canale este voltaj dependent. 

Calciul poate declanșa eliberarea unui neurotransmițător, dar poate activa și multe enzime, poate deschide o varietate de canale și poate afecta expresia genelor. În plus, în cantități excesive, calciul poate rezulta în moartea unei celule.

Atunci când canalele NMDA dependente se deschid, calciul și sodiul intră în celulă, iar potasiul iese. Însă magnitudinea curentului ionic depinde potențialul membranei postsinaptice într-un mod neobișnuit. Când glutamatul se prinde de receptorii NMDA, porul se deschide. Însă, în potențiale de repaus ale membranei normal negative, canalul devine înfundat de magneziu, care oprește alți ioni să treacă prin canalul NMDA. Magneziul iese din por doar atunci când membrana este depolarizată. Astfel, curentul prin canalele NMDA sunt și voltaj dependente, pe lângă transmițător dependente.

Canale GABA dependente și canale glicin-dependente

Atât receptorii pentru GABA, cât și receptorii pentru glicină sunt porți pentru canale de clorură. Aceștia au o structură similară cu receptorii nicotinici pentru acetilcolină, deși sunt selectivi pentru anioni. Fiecare receptor are subunități alfa care prind neurotransmițătorul și subunități beta, care nu o fac.

Pe lângă locurile de prindere pentru GABA, receptorii GABA prezintă și locații pentru alte substanțe chimice, care îi pot modula funcția. De exemplu, benzodiazepinele și barbituricele se prind de locuri diferite din-afara canalului GABA. Alături de GABA, benzodiazepinele cresc frecvența deschiderii canelelor, și barbituricele cresc durata deschiderii, rezultând în potențiale postsinaptice inhibitoare mai puternice.

O altă substanță care întărește funcția GABA este etanolul. Acesta are efecte asupra receptorilor NMDA, receptorilor glicinei, receptorilor nicotinici pentru acetilcolină și receptorilor serotoninei. Efectele sale asupra canalelor GABA depind de structura lor specifică. Astfel, etanolul potențează inhibiția în anumite arii cerebrale, dar nu în altele.

S-a arătat că există lianți naturali asemănători benzodiazepinei, dar identificarea lor și înțelegerea funcțiilor lor este dificilă. Alt candidat ca modulator natural sunt neurosteroizii, metaboliți naturali ai hormonilor steroizi, sintetizați din colesterol. Unii neurosteroizi potențează funcția de inhibiție, în timp ce alții o suprimă.

Receptori și efectori cuplați cu proteina G

Structura de bază a receptorilor cuplați cu proteina G

Majoritatea receptorilor cuplați cu proteina G reprezintă variații simple ale unei structuri comune – o singură polipeptidă formată din șapte alfa-helixuri. Această structură poate fi observată în figura 6.23 de la pagina 169. Două bucle extracelulare ale polipetidului formează locurile de prindere ale transmițătorului. Variațiile structurale în această zonă determină ce neurotransmițători, agoniști și antagoniști de prind de receptor. Două dintre buclele intracelulare se pot prinde și activa proteine G. Variațiile structurale ale acestora determină ce proteine G și ce sisteme efectoare sunt activare ca răspuns la prinderea transmițătorului.

Genomul uman codează pentru 800 de receptori cuplați cu proteina G diferiți, care sunt organizați în cinci familii cu structuri similare.

Proteine G omniprezente

Proteina G este prescurtarea proteinei guanozin-trifosfat. Majoritatea acestor proteine au același mod de operare.

În primul rând, fiecare proteină G are trei subunități – alfa, beta și gama. În stare de repaus, o moleculă de guanozin difosfat este prinsă de subunitatea G alfa. Apoi, dacă acest grup se lovește de un receptor potrivit și dacă acel receptor ale o moleculă de neurotransmițător prinsă, atunci proteina G eliberează guanozin difosfatul, pe care îl schimbă pentru guanozin trifosfat.

Mai departe, proteina se divide în două părți – subunitatea G afla, cu guanozin trifosfatul și complexul G beta-gama. Ambele se pot deplasa pentru a influența diferite proteine efector. Apoi, subunitatea G alfa este o enzimă în sine, care descompune guanozin trifosfatul în guanozin difosfat. În final, subunitățile G alfa și G beta-gama se reunesc, reîncepând ciclul.

Sisteme de efectori ale proteinelor G cuplate

Proteinele G cuplate se prind de unul din două tipuri de efectori – canale ionice proteină G dependente sau enzime activate de proteina G.

Deoarece canele ionice nu implică intermediari chimici, această cale se numește calea scurtăturii. Scurtăturile sunt cele mai rapide sisteme de proteine G cuplate, prezentând răspuns la 30 – 100 de milisecunde de la prinderea neurotransmițătorului. Acestea sunt și foarte localizate, comparativ cu alte sisteme de efectori. Pe măsură ce proteina G se propagă în membrană, nu poate ajunge foarte departe, astfel încât doar canalele din apropiere sunt afectate. Deoarece toată activitatea are loc în interiorul membranei, această cale se numește și calea delimitată de membrană.

Proteinele G pot activa anumite enzime în mod direct. Activarea lor poate declanșa o serie de reacții biochimice, iar între prima enzimă și ultima enzimă sunt implicați mesageri secundari. Procesul care cuplează neurotransmițătorul cu ultima enzimă, printr-o serie de mai mulți pași, se numește cascada mesagerului secund.

Anumite cascade mesagere se pot ramifica. De exemplu, activarea unor proteine G poate stimula fosfolipaza C. Aceasta acționează asupra fosfolipidelor din membrană, pe care le împart în alte două molecule ce acționează ca mesageri secundari.

Fosforilarea și defosforilarea

Fosforilarea reprezintă transferul fosfatului din ATP-ul care plutește în citosol la proteine. Adăugarea fosfatului îi modifică ușor conformația și, implicit, activitatea biologică. Dacă procesul ar fi ireversibil, proteinele ar deveni saturate cu fosfați, iar reglarea ulterioară ar deveni imposibilă. Însă enzima numite protein-fosfatază îndepărtează grupul fosfat rapid. Gradul de fosforilare depinde de echilibrul dinamic al fosforilării de către kinaze și al defosforilării de către fosfataze.

Funcția cascadei de semnal

Transmisia care implică receptorii cuplați cu proteina G este complexă și lentă. Însă acest lanț lung de comenzi prezintă anumite avantaje. În primul rând, are loc amplificarea semnalului. Activarea unui receptor cuplat cu proteina G poate duce la activarea mai multor canale ionice. Aceasta poate apărea la orice nivel al cascadei.

Utilizarea unor mesageri de dimensiuni mici, care se pot împrăștia rapid au un rol important în semnalizarea la o distanță mare. Cascadele de semnal oferă și locuri de reglare sau chiar intersectare a cascadelor.

În final, se generează schimbări chimice de lungă durată, care pot forma baza amintirilor.

Convergență și divergență în sistemul de neurotransmițători

Un singur neurotransmițător poate avea mai multe efecte diferite. Abilitatea unui transmițător de a activa mai mult decât un subtip de receptor și de a rezulta în mai mult decât un tip de răspuns postsinaptic se numește divergență. Divergența poate apărea și dincolo de nivelul receptorilor, în funcție de ce proteină G și ce sistem efector sunt activate. De asemenea, ea poate fi prezentă la orice nivel al cascadei.

Neurotransmițătorii pot prezenta și efecte de convergență. Mai mulți neurotransmițători, fiecare activându-și receptorul, pot influența același sistem efector. Într-o singură celulă, convergența poate apărea la nivelul proteinelor G, la nivelul cascadei mesagerilor secundari sau la nivelul canalelor de ioni.