Transmiterea sinaptică

Conspect al capitolului ”Synaptic Transmission”, de Bear, Connors și Paradiso, în ”Neuroscience. Exploring the Brain”, în 2016.

Procesul prin care informația ajunge la sinapse se numește transmisie sinaptică. Natura fizică a acestui proces a fost dezbătută o lungă perioadă de timp. O ipoteză, care explica și viteza transmisiei, a fost existența unui impuls electric. Edwin Furshpan și David Potter au demonstrat prezența unor sinapse electrice la finalul anilor `50.

O ipoteză alternativă a fost existența unor sinapse chimice, care transferă informația pe baza neurotransmițătorilor. Această ipoteză a fost confirmată de Otto Loewi în anul 1921. Acesta a arătat că stimularea electrică a axonilor care inervează inima unei broaște duce la eliberarea unei substanțe chimice care mimează efectele stimulării neuronului asupra inimii. În 1951, John Eccles studia fiziologia transmisiei sinaptice în sistemul nervos al mamiferelor, folosind microelectrozi de sticlă. Experimentele acestuia au indicat că sinapsa chimică este cel mai frecvent întâlnit tip de sinapsă.

Tipuri de sinapsă

O sinapsă reprezintă o joncțiune specializată, în care o parte a neuronului intră în contact și comunică cu alt neuron sau altă celulă. Primul neuron se numește neuron presinaptic, iar al doilea se numește neuron postsinaptic. sinapsa dex

Sinapsa electrică

Sinapsele electrice sunt relativ simple în structură și funcționare. Acestea apar în locuri specializate, numite joncțiuni distanțate, care se creează între numeroase tipuri de celule, nu doar neuronale.

Atunci când aceste joncțiuni interconectează neuronii, au rol de sinapsă electrică. La o astfel de joncțiune, membranele a două celule sunt foarte apropiate, separate de doar aproximativ 3 nanometri. Acest spațiu cuprinde grupări de proteine speciale. Șase subunități de proteine formează un conexon, iar doi conexoni, câte unul de la fiecare celulă, formează canal de joncțiune distanțată. Acest canal le permite ionilor să treacă direct din citoplasma unei celule în citoplasma celeilalte.

Majoritatea acestor joncțiuni lasă curentul de ion să circule din ambele direcții, fiind bidirecționale. Deoarece curentul electric poate trece prin aceste canale, spunem că celulele conectate de joncțiuni sunt cuplate electric.

Atunci când doi neuroni sunt cuplați electric, un potențial de acțiune din neuronul presinaptic face ca o cantitate mică de curent ionic să circule spre celălalt neuron. Acest curent rezultă într-un potențial postsinaptic mediat electric în al doilea neuron. Potențialul postsinaptic generat de o singură celulă nu este suficient de puternic pentru a declanșa un potențial de acțiune.

Un neuron face sinapse electrice cu mai mulți alți neuroni, astfel încât mai multe potențiale postsinaptice simultane pot activa un neuron. Acest proces se numește integrare sinaptică. Rolul sinapselor electrice variază de la o regiune a creierului la alta și se găsesc în locurile în care funcționarea normală presupune o activitate sincronizată a neuronilor vecini. 

Sinapsa chimică

Cea mai mare parte din transmisia sinaptică din sistemul nervos uman matur este chimică. Membrana presinaptică și membrana postsinaptică sunt separate de o fantă sinaptică. Aceasta este plină cu o matrice de proteine fibroase extracelulare.

Partea presinaptică a sinapsei, numită și element presinaptic, este, de cele mai multe ori, terminalul unui axon. Terminalul conține o mulțime de sfere mici, acoperite de membrană, numite vezicule sinaptice. În aceste vezicule de află neurotransmițătorii, substanțe chimice care asigură comunicarea cu neuronul postsinaptic. Multe terminale ale axonilor cuprind și vezicule mai mari, numite granule secretoare.

Acumularea de proteine adiacente cu membrana pe oricare parte a fantei sinaptice poartă numele colectiv de diferențieri membranare. În partea presinaptică, proteinele care se adună în citoplasma terminalului au formă piramidală. Piramidele și membrana asociată cu ele reprezintă locul în care neurotransmițătorii sunt eliberați, numit zonă activă. Veziculele sinaptice sunt grupate  în citoplasma adiacentă zonei active.

Proteina acumulată în și sub membrana postsinaptică poartă numele de densitate postsinaptică. Aceasta conține receptorii pentru neurotransmițători, care transformă semnalele chimice intercelulare în semnale intracelulare.

În sistemul nervos pot fi identificate mai multe tipuri de sinapse, în funcție de ce parte a neuronului este postsinaptică axonului terminal. Dacă membrana postsinaptică este pe o dendrită, sinapsa este axodendritică. Dacă membrana postsinaptică este pe corpul celulei, atunci sinapsa este axosomatică. În unele cazuri, membrana postsinaptică este pe un alt axon, caz în care sinapsa se numește axoaxonică. Când axonul presinaptic se află în contact cu dendrita, sinapsa este una axospinoasă. În unii neuroni specializați, dendritele formează sinapse unele cu altele, fiind numite sinapse dedrodendritice.

Sinapsele din sistemul nervos central pot fi clasificate în alte două categorii, în funcție de aspectul diferențierii membranare presinaptice și postsinaptice. Sinapsele în care membrana este mai groasă în partea postsinaptică, poartă numele de sinapse asimetrice, sau sinapse Gray I. Cele în care membrana este similară ca grosime se numesc sinapse simetrice, sau sinapse Gray II. Sinapsele Gray I sunt, de obicei, excitatoare, iar sinapsele Gray II sunt inhibitoare.

Joncțiunile sinaptice există și în afara sistemului nervos central. Sinapsele chimice apar și între axonii neuronilor motori din măduva spinării și mușchii scheletici. O astfel de sinapsă de numește joncțiune neuromusculară.

Transmiterea sinaptică chimică (principii)

Neurotransmițătorii

Neurotransmițătorii majori se află în una din trei categorii chimice – aminoacizi, amine sau peptide. Aminoacizii și aminele sunt molecule organice mici, care conțin cel puțin un atom de nitrogen și care sunt stocate și eliberate în veziculele sinaptice. Peptidele sunt molecule mari, fiind șiruri de aminoacizi, și sunt stocate și eliberate în granulele secretoare. Veziculele sinaptice și granulele secretoare se află în același terminal al axonului. Astfel, peptidele există deseori în același terminal al axonului care conține amine sau aminoacizi.

Diferiți neuroni din creier emit diferiți neurotransmițători, iar viteza transmiterii sinaptice variază. Transmiterea sinaptică cea mai rapidă este de 10-100 milisecunde, mediate de aminoacizi precum glutamat, GABA sau glicină. Amina acetilcolină mediază o transmisie rapidă în toate joncțiunile neuromusculare. Transmisia lentă are loc atât în sistemul nervos central, cât și în cel periferic.

Sinteza și stocarea neurotransmițătorilor

Enzimele sintetizatoare de aminoacizi și amine sunt transportate la terminalul axonului, unde direcționează rapid și local sinteza neurotransmițătorului. Odată sintetizați în citosolul axonului, neurotransmițătorii trebuie captați de veziculele sinaptice.

Mecanismele sunt diferite în cazul peptidelor. Acestea sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic rugos. Apoi, în aparatul Golgi, sunt fragmentate, iar un mic fragment reprezintă neurotransmițătorul.

Eliberarea neurotransmițătorilor

Eliberarea unui neurotransmițător este declanșată de prezența unui potențial de acțiune în terminalul axonului. Depolarizarea membranei terminalului rezultă în deschiderea canalelor de calciu voltaj dependente. Concentrația de ion de calciu este foarte scăzută în repaus. Atunci când porțile sunt deschise, calciul intră în citoplasma terminalului axonului. Această creștere a nivelului de calciu reprezintă semnalul de eliberare a neurotransmițătorului.

Veziculele își eliberează conținutul printr-un proces numit exocitoză. Membrana veziculei fuzionează cu membrana presinaptică în zona activă, iar conținutul său ajunge în fanta sinaptică.

Procesul este unul foarte rapid. Această viteză sugerează că veziculele sunt deja acostate în zonele active. Acest fenomen poate fi implicat în interacțiunile dintre proteinele din membrana veziculei sinaptice și membrana celulei presinaptice din zona activă. În exocitoză, membrana veziculei este complet încorporată în membrana presinaptică. Aceasta este ulterior recuperată prin endocitoză, iar vezicula este reumplută cu neurotransmițători.

În perioade de stimulare prelungită, veziculele sunt mobilizate dintr-o rezervă legată de citoscheletul terminalului axonului.

Granulele secretoare secretă peptide tot prin procesul de exocitoză, tot printr-o modalitate dependentă de calciu, dar nu în zonele active. Peptidele nu sunt eliberate ca răspuns la orice potențial de acțiune. În schimb, este necesar un curs de potențiale de acțiune de frecvență înaltă, astfel încât nivelul de calciu atinge un prag necesar.

Receptorii și efectorii neurotransmițătorilor

Deși există mai mult de 100 de tipuri diferite de receptori, ei pot fi împărțiți în două categorii – canale de ion transmițător dependente sau receptori cuplați cu proteina G.

Receptorii cunoscuți drept canale de ion transmițător dependente reprezintă proteine formate din patru-cinci subunități care formează un por, care este închis în absența neurotransmițătorilor. Atunci când neurotransmițătorul ajunge în anumite locuri în regiunea extracelulară a canalului, este indusă o schimbare conformațională, o răsucire a subunităților, care rezultă în deschiderea porului. Canalele transmițător dependente nu prezintă un nivel la fel de înalt de selectivitate ionică asemenea canalelor voltaj dependente.

Depolarizarea tranzitorie a membranei postsinaptice, cauzată de eliberarea neurotransmițătorului, se numește potențial postsinaptic excitator. O hiperpolarizare tranzitorie a membranei postsinaptice, cauzată de eliberarea neurotransmițătorului, se numește potențial postsinaptic inhibitor.

Acțiunea prin receptorii cuplați cu proteina G implică trei pași. În primul pas, moleculele de neurotransmițători se leagă de proteinele receptoare ancorate în membrana postsinaptică. În al doilea pas, proteinele receptoare activează proteine mai mici, numite proteine G, care au libertate de mișcare de-a lungul părții intracelulare a membranei postsinaptice. În al treilea pas, proteinele G activate, activează la rândul lor proteinele efector.

Proteinele efectoare pot fi canale de ion dependente de proteina G sau enzime care sintetizează molecule numite mesageri secundari. Mesagerii secundari pot activa enzime adiționale din citosol, care reglează funcționarea canalului ionic și care alterează metabolismul celular. Deoarece receptorii pot declanșa efecte metabolice, sunt numiți receptori metabotropici.

Receptorii neurotransmițătorilor se pot găsi și în membrana terminalului axonului presinaptic. Receptorii presinaptici care sunt sensibili la neurotransmițătorii eliberați de terminalul presinaptic e numesc auto-receptori. De obicei, aceștia sunt receptori cuplați cu proteina G care stimulează formarea unui mesager secundar. Consecințele activării acestor receptori pot fi de inhibiție a eliberării unui neurotransmițător sau sinteza unui neurotransmițător. Aceștia au un rol de auto-reglare, reducând eliberarea atunci când concentrația unui neurotransmițător este prea înaltă.

Recuperarea și degradarea unui neurotransmițător

Odată ce un neurotransmițător a interacționat cu un receptor postsinaptic, el trebuie îndepărtat din fanta sinaptică pentru a permite transmiterea sinaptică încă o dată. Un mod prin care acest fenomen are loc este difuziunea moleculelor prin fluidul extracelular. Pentru majoritatea aminoacizilor și aminelor, difuziunea este ajutată de recaptarea sa în terminalul axonului. În membrana celulelor gliale din jurul sinapsei se găsesc și transportori ai neurotransmițătorilor, care asistă îndepărtarea lor din fanta sinaptică. Acțiunea neurotransmițătorilor poate fi încheiată și prin distrugerea enzimatică a fantei sinaptice.

Principiile integrării sinaptice

Majoritatea neuronilor din sistemul nervos central primesc mii de input-uri sinaptice. Neuronul postsinaptic integrează toate aceste semnale pentru a produce o formă simplă de output – potențialul de acțiune. Integrarea sinaptică este procesul prin care mai multe potențiale se combină într-un neuron postsinaptic.

Integrarea potențialului postsinaptic excitator

Cel mai elementar răspuns postsinaptic este deschiderea unui singur canal transmițător dependent. În urma acestui proces, membrana postsinaptică se depolarizează, rezultând în potențial postsinaptic excitator.

Unitatea elementară a eliberării neurotransmițătorilor este conținutul unei singure vezicule sinaptice. Fiecare veziculă conține aproximativ același număr de molecule, iar cantitatea totală de neurotransmițător eliberat este un multiplu al acestui număr. În consecință, amplitudinea potențialului postsinaptic excitator este un multiplu al răspunsului la conținutul unei singure vezicule.

Mărimea răspunsului postsinaptic poate fi măsurată electrofiziologic. Un răspuns potențial postsinaptic miniatural, reprezintă un răspuns scăzut, generat de conținutul unei singure vezicule. Amplitudinea unui potențial postsinaptic excitator evocat de un potențial de acțiune presinaptic este un multiplu al amplitudinii unui răspuns potențial postsinaptic miniatural.

Însumarea potențialului postsinaptic excitator este cea mai simplă formă de integrare sinaptică în sistemul nervos central. Există două tipuri de însumare – cea spațială și cea temporală. Însumarea spațială presupune adunarea potențialelor postsinaptice excitatoare rezultate simultan la mai multe sinapse. Însumarea temporală presupune adunarea potențialelor postsinaptic excitatoare generate de aceeași sinapsă, dacă e află în succesiune rapidă.

Contribuția proprietăților dendritelor la integrarea sinaptică

Eficiența unei sinapse excitatoare în declanșarea unui potențial de acțiune depinde de cât de departe este sinapsa de zona de inițiere și de proprietățile membranei dendritice.

Există două căi prin care semnalul sinaptic poate călători – prin interiorul dendritei sau prin membrana dendritei. Dacă este utilizată calea prin interiorul dendritei, amplitudinea potențialului postsinaptic excitator va scădea.

Un alt aspect important este faptul că membrana dendritelor este pasivă electric, astfel încât lipsesc canalele voltaj-dependente. În schimb, mulți neuroni au dendrite cu un număr semnificativ de canale sodiu, calciu sau potasiu dependente. Acestea pot juca un rol de amplificare al potențialelor postsinaptice generate.  

Inhibiția

Rolul unor sinapse este de a îndepărta potențialul membranei. Acestea se numesc sinapse inhibitoare. Receptorii postsinaptici din majoritatea sinapselor inhibitoare sunt foarte similari cu cei din sinapsele excitatoare – sunt canale de ion transportor dependente. Singura diferență importantă este că prind diferiți neurotransmițători, GABA sau glicină și permit accesul în canal unor ioni diferiți. Singurul ion natural la care unt permeabile aceste canale este clorura.

Astfel, prezența unui potențial postsinaptic inhibitor reduce magnitudinea potențialului postsinaptic excitator.

Modularea

Activarea sinaptică a receptorilor neurotransmițătorilor cuplați cu proteina G nu evocă potențial postsinaptic inhibitor sau potențial postsinaptic excitator. În schimb, modifică eficiența potențialului postsinaptic excitator generat de alte sinapse. Acest tip de transmisie sinaptică se numește modulare.